如何达到AD治疗效果?阿尔茨海默病新药“九期一”详解

2019年9月6日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在Cell Research上在线发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s  disease progression 的研究论文，并荣登Cell Research 10月刊封面文章。研究发现，在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略在研究中，耿美玉团队首先确认了在AD进程中，肠道菌群的改变与脑内侵润的免疫细胞具有相关性。研究使用了常用的5XFAD转基因小鼠（Tg）模型，他们发现，随着AD病程进展，Tg小鼠肠道菌群组成发生了显著改变。有研究提示肠道菌群参与触发大脑神经炎症，因此，团队假设在AD进程中，以上菌群变化和神经炎症有密切关系，并加以确证。研究中利用了IBA1染色和流式细胞术，结果表明随着肠道菌群的失衡，脑内的神经炎症模式转为以Th1细胞和M1型小胶质细胞活化为主导。通过分析在AD进程中，肠道菌群的丰度和大脑免疫细胞的变化，研究发现在7-9月龄富集的肠道菌群与脑内Th1和M1细胞比例呈正相关，这些结果表明，在AD的进程中，肠道菌群变化和脑内免疫细胞以及神经炎症密切相关。在进一步实验中，团队从正反两个方面证实了肠道菌群是大脑免疫细胞侵润以及小胶质细胞激活所必需的。实验结果都表明，在AD进程中，肠道菌群改变可以驱动脑内外周免疫细胞侵润以及神经炎症反应。

那么GV-971的作用机制是什么呢？团队进一步探究了GV-971是否通过影响肠道菌群进而影响AD进程。实验中，GV-971治疗Tg小鼠后，之前脑内免疫细胞与肠道菌群间的相关性被打破，脑内促炎性Th1细胞比例下降，小胶质细胞的活化水平也显著降低，同时，脑内多种细胞因子水平广泛下降。并且，GV-971的治疗显著降低了Tg小鼠脑内Aβ斑块沉积和Tau蛋白的磷酸化，对Tg小鼠辨别学习能力也有明显的改善作用。这些结果表明，GV-971可以通过调节肠道菌群改善AD小鼠神经炎症和认知功能障碍。

许多研究表明肠道菌群可以通过代谢产物影响宿主的免疫系统，团队研究发现Tg小鼠粪菌培养上清可以刺激naïve CD4+ T细胞更多地分化成促炎性Th1细胞，说明菌群产生的相关代谢产物可以调节免疫细胞分化。通过非靶向代谢组学分析发现WT、Tg和GV-971治疗的Tg小鼠粪便中存在31种差异的代谢产物，这些代谢产物在Tg小鼠中与WT小鼠相比显著升高或降低，同时这种改变在GV-971处理后可以明显逆转。通过通路富集，作者发现这些代谢物主要集中在一些氨基酸相关代谢通路，特别是苯丙氨酸（Phenylalanine）等相关通路。而GV-971 处理一个月可明显降低Tg小鼠粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量，并且减少苯丙氨酸或异亮氨酸所诱导的Th1细胞的分化，同步降低苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖。

综上，在AD进程中，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致AD相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。口服GV-971能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗AD的目的。

国际著名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授等特别撰文在Cell Research 同期发表题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述，认为GV-971作用机制的阐述，为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，为抗AD复杂疾病的药物研发提供全新干预方法。

中国科学技术大学朱书教授也表示： 耿美玉教授团队长期致力于抗老年痴呆药物的研发。该研究有望为AD的治疗带来“中国方案”，填补AD治疗领域内全世界17年没有新药上市的空白。

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