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自然指数-中国:阿尔茨海默病药物试验探索肠道与大脑的关联

5月27日出版的《自然》增刊 “2021中国自然指数” 基于自然指数(Nature Index)数据,展现了中国在自然科学领域最新的科研产出情况,并揭示中国科学人才流动和国际科研合作方面正经历的变化。

其中,《阿尔茨海默病药物试验探索肠道与大脑的关联》一文对于九期一研发团队进行了深度报道,展现了耿美玉教授及其团队坚持22年研发九期一成功的历程。全文翻译如下:

 阿尔茨海默病药物试验探索肠道与大脑的关联

借助探索肠道和大脑关联的新研究方法,一种来自中国的阿尔茨海默病创新药物为我们提供了新的线索。

放眼全球,痴呆症影响约5000万人口,这一数字正以每年1000万的速度持续增长,其中一半以上归因于阿尔茨海默病。预计到2050年,全球痴呆症患者人数将达到现在的三倍,但截至目前,很少有治疗策略展现出希望。随着最新研究揭示更为复杂的发病机制,来自中科院上海药物研究所的药理学教授耿美玉决定通过脑肠轴理论来深入研究阿尔茨海默病。

 重塑阿尔茨海默病治疗方案

传统阿尔茨海默病药物研究往往针对在大脑中逐渐累积成块的β-淀粉样蛋白,以及由Tau蛋白过度磷酸化引发的神经原纤维缠结,而后者被认为是阿尔茨海默病病理的核心所在。

1997年,耿美玉教授开始寻找一种糖链化合物,让其在β-淀粉样蛋白纤维的形成过程中与糖胺聚糖竞争,从而抑制β-淀粉样蛋白纤维的毒性,并减少其在大脑中的沉积。

她广泛调查了一系列聚焦于阿尔茨海默病和肠道菌群关联的相关因素和研究。例如,肠道菌群不仅与小胶质细胞(遍布整个大脑和脊髓的非神经元细胞)的激活有关,也与侵润大脑的外周免疫细胞导致的神经炎症增强有关。1999年,她鉴别出一种名为“甘露寡糖二酸”(甘露特钠胶囊)的海洋褐藻提取物,可控制苯丙氨酸和异亮氨酸的异常产生以及免疫细胞向大脑的侵润,通过重塑肠道菌群平衡,可以抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,并减少外周及中枢神经系统的炎症。

通过与中国药企绿谷制药合作,耿美玉长达22年的研究心血最终开花结果。甘露特钠胶囊(商品名:九期一®,代号:GV-971)于2019年11月获得了中国国家药品监督管理局的上市批准,成为了自2003年以来首款上市的阿尔茨海默病治疗新药。2018年,GV-971在中国完成了为期9个月的III期临床试验,覆盖了34家公立医院的818位受试者。2020年10月,GV-971又启动了国际III期临床试验,计划在全球200个医疗中心招募至少2000名患者参与试验。该临床试验预计将于2025年完成。

和基于蛋白质和核酸的药物相比,生产甘露特纳胶囊的挑战在于糖药物高度的结构复杂性和多样性。

 携手共创未来

2019年,耿美玉教授在《细胞研究》(Cell Research)杂志上发表了有关九期一对小鼠的作用以及在阿尔茨海默病不同发病阶段肠道菌群动态变化与神经炎症之间关系的研究结果。该论文被杂志选为2019年10月刊的封面文章,文章详细阐释了肠道菌群通过代谢产物与神经炎症之间产生的可能机制关联,表明了肠道菌群相关的氨基酸类代谢产物对于特定免疫细胞类型侵润的重要作用。在论文发表后,耿美玉被《自然》杂志列为“2020年值得关注的人物”之一。

然而,这一论文引发了来自《细胞研究》杂志一位编辑的评论,质疑论文中所号称的能产生所述治疗效果的多个靶点,以及为何没有相关副作用的阐述。还有部分人质疑,研究团队故意选择不引用关于GV-971的早期论文是因为它们并不支持耿美玉教授在2019年发表的论文结论。

耿美玉教授对此解释说,九期一的研发证明了中国制药行业的发展重心正从开发仿制药转向开发原研药。和许多科学先驱者一样,耿美玉教授必须面对来自主流学术观点人士的质疑。

在《细胞研究》杂志上发表的回应文章中,耿美玉教授列举了其他的多靶点药物,例如二甲双胍,一种已被广泛应用的II型糖尿病口服药物,该药物通过靶向多个路径达到了预期的治疗效果。她的团队同步解释道,之所以排除那些未被引用的早期论文是因为它们与2019年论文的相关性不足。

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